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CRISPR技术自问世以来，就一直被诺奖候选的光环所围绕。到底谁应该获得CRISPR基因编辑专利？Jennifer Anne Doudna教授团队的诉求其实很好理解，毕竟CRISPR基因编辑技术是自己团队率先发明的，那么有关CRISPR基因编辑技术的所有专利也都必须属于这项技术的原始创造者，整个团队所有。

CRISPR-Cas9，诺奖背后的专利纷争CRISPR-Cas9是继ZFN、TALENs等基因编辑技术推出后的第三代基因编辑技术，短短几年内，CRISPR-Cas9技术风靡全球，成为现有基因编辑和基因修饰里面效率最高、最简便、成本最低、最容易上手的技术之一，成为当今最主流的基因编辑工具。因此，加州大学伯克利分校多年来一直在争取CRISPR基因编辑技术专利。Jennifer A. Doudna（詹妮弗·杜德纳），生于1964年，美国著名生物学家、加州大学伯克利分校的化学和分子生物学与细胞生物学教授。对于张锋教授所在的Broad研究所，可获得CRISPR基因编辑技术在真核细胞中应用的专利。当再次遇到病毒入侵时，细菌能够根据存写的片段识别病毒，将病毒的DNA切断而使之失效。

7个月后的2013年2月，张锋发表论文，成功改造CRISPR系统，实现了在哺乳动物细胞（包括人类细胞）中的基因组编辑。2020年10月7日，Jennifer Anne Doudna和法国微生物学家Emmanuelle Charpentier因发明了CRISPR/Cas9基因编辑技术而获得2020年诺贝尔化学奖（理综奖），两人将平分1000万瑞典克朗（约760万人民币）奖金。图4 我国糖尿病市场主要药品占比情况（图源：西南证券研究发展中心）索玛鲁肽在国内上市并快速进入医保2021年4月27日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准诺和诺德旗下诺和泰®（Semaglutide，司美格鲁肽注射液，俗称索玛鲁肽）上市，用于每周皮下注射一次，辅助饮食和运动以改善II型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制。

2021年12月3日，根据国家医疗保障局最新公告，诺和诺德的诺和泰®（司美格鲁肽注射液）被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》并且在第15天时使用Zuranolone的见效的人群在第42天时，仍然保持了87.6%的反应，证明其治疗效果是可持续的。丙咪嗪获批上市后，三环类抗抑郁药（TCAs）随即成为抗抑郁药的首选。另一方面，受制于人类对神经系统、情绪调控系统了解不深入，新上市的药物在研发机制上难以找到其他突破口。

《柳叶刀》世界精神病学协会抑郁症委员会表示，抑郁症已成为一种不可忽视的全球健康危机，全球发病率约为5%，年轻人为主要患病群体。目前主要治疗手段有心理治疗、药物治疗和物理治疗。

抑郁患者致残比率也大大增加，由27.%增加到35%，整整多出7.5个百分点。目前，旗下共有33种新型候选药物正在研发中，其中7种抗抑郁候选药物正处于3期临床试验。大脑中的GABAA受体和NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体分别发挥抑制和刺激大脑神经元产生神经冲动的作用，这两种受体活性之间的失衡是包括抑郁症在内的多种精神疾病的原因。随后，大量TCAs获批上市，各种TCA与乙酰胆碱（NE）转运体、五羟色胺（5-HT）转运体、组胺H1受体、毒蕈碱型胆碱能受体及肾上腺素能1受体的亲和力有所不同，构成了TCA大家族。

2月16日，渤健（Biogen）和SageTherapeutics（以下简称Sage）联合宣布Zuranolone治疗MDD患者的CORAL研究到达主要终点，显现出对抗抑郁症状的快速疗效，在2周疗程的第3天便观察到了相比安慰剂更明显的疗效，有望成为MDD和PPD的一种新型治疗模式。发展至今，这家公司已成为治疗多发性硬化症和帕金森病等神经系统疾病领域的先驱。而Sage作为一家新兴的美国生物制药公司，成立于2010年，致力于开发具有改变大脑衰弱性疾病患者生命的新疗法，市场前景广阔，目前公司旗下已有8条进行中研发管线（图2）。1957年，Roland Kuhn发现，抗组胺药物氯丙嗪的一种衍生物具有显著抗抑郁疗效，并成功研发了丙咪嗪，这是首款三环类抗抑郁药品。

HAMD-17的总分能较好地反映疾病的严重程度，总分在0~7分为正常，总分在7~17之间，可能有抑郁症，在17~24之间肯定有抑郁症，而总分大于24分为严重抑郁症。Zuranolone能够同时调节位于神经突触内和突触外的GABAA受体的功能，恢复大脑内GABAA受体和NMDA受体活性之间的平衡，因此具有治疗包括抑郁症在内的精神疾病的潜力。

鉴于药物治疗在重度抑郁症患者的治疗中至关重要，众多科研人员始终致力于研发出效果更佳的抗抑郁药物。双方计划在2022年下半年向美国FDA提交用于治疗MDD的新药申请，2023年上半年提交用于治疗PPD的另一申请。

1965年，Joseph Schildkraut对所有单胺假说的证据进行了总结，巩固了调节单胺递质在未来药物研发中的核心地位。作为治疗抑郁症的有效手段，心理治疗一般适用于轻度抑郁症患者。表1 WATERFALL III期临床试验数据数据来源：Biogen官网｜制表：生物探索编辑团队关于CORAL临床试验：此次的关键性临床试验CORAL研究是一项活性药物对照试验，招募了440位重度抑郁患者，在标准疗法背景上比较用药两周Zuranolone(50 mg)与安慰剂对抑郁综合症状的改变。此外，现有抑郁症药物，如长期服用也存在一定的副作用，这也提高了新药审批的门槛，促使其投入和风险不断加大。新冠引发全球心理疫情，新药Zuranolone有何历史使命? 2022-02-25 13:41 · 生物探索 抑郁症已成为一种不可忽视的全球健康危机，而在新冠大流行的背景下，全球范围内新增抑郁症患者人数激增。1958年，异烟酰异丙肼获FDA批准上市。

与Brexanolone相比，Zuranolone具有相同的作用机制，但是优化了针对突触和突触外GABA受体的选择性以及口服给药的药代动力学特征，克服了Brexanolone需要静脉注射给药60h的重大缺陷，每日仅需1次口服、共2周疗程，克服了Brexanolone需连续静脉滴注60小时使用不便的劣势，被作为潜在的first in class针对MDD和PPD新疗法进行开发。1970年，Julius Axelrod获得诺贝尔生理学或医学奖。

研发之路：坎坷之后终迎来高光Zuranolone（SAGE-217）是新一代的γ-氨基丁酸（GABAA）受体的正向变构调节剂。图5 抗抑郁症药物分类（图源：东方财富证券研究所）为应对日益增加的抑郁症人群，国家卫健委曾发布《方案》，要求到2022年抑郁症就诊率在现有基础上提升50%，而现有抗抑郁药物却不足以应对。

协议达成如下：Bioge和Sage共同负责Zuranolone在美国地区的开发，按1:1比例共担成本共享利润。在新冠大流行的历史背景下，加大抗抑郁药品的研发社会意义更为重大，而新药Zuranolone的出现不仅提升了研发人员的动力，更为患者群体带来黎明的曙光，让我们早日见证Zuranolone在中国上市。

回顾来时之路，这款药品的研发之路有坎坷，也有高光（图3）：图3 Zuranolone研发之路（信息来源：SageBiogen官网｜制图：生物探索编辑团队）那么对比以往抗抑郁药品，Zuranolone优势何在？要知道早在2019年3月19日，全球首个治疗产后抑郁的新药Brexanolone获得FDA批准上市，实现了PPD治疗药品零的突破。而Biogen则独立负责美国以外的市场开发和商业化。直到20世纪50年代，医生在治疗结核病时，偶然发现异烟酰异丙肼可以抑制胞质内的单胺氧化酶（MAO），进而升高神经元5-HT、NE、DA水平，患者的心境、食欲及幸福感得到显著提高。该研究共招募了543名汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评分总分在24分以上的重度抑郁症患者，这些患者被随机分为两组，在参与试验的两周内每晚分别服用50 mg Zuranolone或者安慰剂一次，研究的主要终点是第15天时HAMD-17评分相对于基线的变化情况。

GABAA系统是大脑和中枢神经系统（CNS）的主要抑制性信号通路，对调节CNS功能有重要作用。2000年以后，出现了选择性更强的艾司西酞普兰、作用于双通道的度洛西汀度、作用于NE通路的瑞波西汀、五羟色胺选择性抑制剂的五朵金花（图5）。

次要终点是2周治疗周期内在各访视时间点采用同样方法评估的抑郁症状改善。回顾抗抑郁药物发展史在20世纪30年代，药物治疗在抗抑郁症中并不常见，主流治疗方法是电休克治疗和中草药治疗，其中乳香精油及圣约翰草治疗抑郁已有数百年历史。

抗抑郁药物的研发为何如此艰难？一方面，是由于重磅抗抑郁症药物的专利已到期，仿制药增多使新药研发缺乏动力。抑郁症是常见的心理疾病，被定义为一种情绪障碍，主要临床特征为连续且长期的心情低落。

1961年，Julius Axelrod发现丙米嗪可在猫体内抑制NE再摄取。图2 Sage Therapeutics公司研发管线（图源：Sage Therapeutics官网）2020年11月27日，Biogen正式宣布与Sage达成一笔高达31.25亿美元的交易，包括支付8.75亿美元首付款、6.50亿美元股权投资款以及需在未来支付16亿美元的潜在里程金，进而获得Zuranolone在全球的独家合作开发权（不包括日本、韩国和中国台湾）。图4 抑郁症发展历程（图源：东方财富证券研究所）在抗抑郁药不那么丰富的时代，最早发现的抗抑郁药品单胺氧化酶抑制剂（MAOI）一度被广泛应用于精神科，但随后发现此款药品对饮食限制较为严格，又与多种药物，如麻醉性镇痛药、拟交感药、抗高血压药等存在潜在风险。图1 抑郁症分类（信息来源：参考资料[5]｜制图：生物探索编辑团队）注：重度抑郁症（MajorDepressive Disorder，MDD），根据美国精神病学协会（AmericanPsychiatric Association，APA）定义，临床症状表现为患者持续最少两周的新发或持续恶化的压抑心情，表现为食欲改变、体重波动、睡眠质量降低、自杀意图强烈等。

注：汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）是由Hamilton于1960年编制用于评定患者抑郁状态的一种量表，在临床上得到了广泛应用。Zuranolone——强强联合的产物1978年，在两位诺贝尔奖获得者Walter Gilbert和Phillip Sharp的带领下，Biogen正式创立。

这两种药物为目前所有抗抑郁药提供了机制基础。而对于重度抑郁症患者和持久性抑郁障碍患者，则应采取心理疗法和药物治疗相结合的方式。

产后抑郁症（Postpartum Depression，PPD）是指产妇分娩后出现的抑郁障碍，一般在产后6周内第一次发病，临床表现为闷闷不乐，兴趣减退、精力不足等，是女性最为常见的精神障碍类型。抑郁症药物的临床需求是客观存在的，但鉴于基础研究的滞后性，抑郁症药物研发难度相当大。